如今，肿瘤免疫疗法已进入研究爆发期，自从 ipilimumab 成为美国FDA批准的第一款免疫检查点疗法（immune check-point blockade therapy，ICB therapy）用药后，肿瘤免疫疗法的一大主要分支 ICB疗法便进入了进展黄金期，针对PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点的抑制剂迅速走入人们的视野，在医治黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等方面得到了长足的进步，也为癌症患者们带来了新的希翼。不过，值得注意的是，目前研究显示，在患有黑色素瘤、非小细胞肺癌以及肾癌的患者中，仅有不到30%的人群能够通过这些抑制剂得到良好的医治，而患有其他癌症的患者们则对ICB疗法无法产生有效应答。科学家们必须开辟新的思路解决这一问题，才干在攻克癌症难题上更上一层楼。近日，来自中国科学院、中山大学、哈佛医学院、塔夫茨大学、马里兰大学等高校的中美科学家们，在 Science Tranlational Medicine 上联合发表题目为“Reactivation of the tumor suppressor PTEN by mRNAnanoparticles enhances antitumor immunity in preclinical models”的研究文章，研究提出了为肿瘤免疫疗法保驾护航的新方向——通过脂质聚合纳米颗粒将 PTEN mRNA递送进肿瘤细胞内，可以有效诱导肿瘤细胞自噬，并通过释放损伤相关模式分子（damage-associated molecular patterns，DAMPs）来触发细胞死亡相关免疫的激活，从而提升ICB疗法的疗效。DOI: 10.1126/scitranslmed.aba9772研究指出，PTEN基因是一种目前被广泛研究的肿瘤抑制基因，它能够直接参与抗肿瘤免疫系统的调节。很多临床数据已经表明，PTEN的缺失与肿瘤部位T细胞浸润减少以及PD-1阻断医治的不良反应或耐药性显著相关。为探索其中的关系，研究人员以PTEN缺失的前列腺癌细胞和PTEN变异的黑色素瘤细胞为研究对象，采纳目前火热的mRNA技术和脂质聚合纳米颗粒递送方式进行了系统研究。研究人员首先开拓了一种脂质-聚合杂化纳米颗粒（NP）平台，并对脂质纳米颗粒在PTEN mRNA 封装以及维持递送稳定性等多方面进行了严格的验证，被封装好的 PTEN mRNA 被命名为mPTEN@NPs。接下来便是试验阶段，研究人员首先进行了体外试验，将样本分为4组，区别为操纵组、未封装的PTEN mRNA、无PTEN mRNA的脂质纳米颗粒以及mPTEN@NPs，接着，采纳蛋白质印迹法（Western-blot）来确认PTEN的激活是否能够诱导肿瘤细胞的自噬。结果显示，mPTEN@NPs疗法的使用导致了自噬标志物LC3-II以及p62蛋白的增加，这表明，mPTEN@NPs 能够诱导自噬体的形成，并可导致其在细胞内的积聚。同时，试验验证了研究人员关于PTEN能够诱发DAMPs释放的猜想，其结果表明，自噬体的积聚也导致了DAMPs以及肿瘤抗原的释放与增加，从而引起了肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）。荧光免疫检验法下的PTEN表达，从左至右区别为未进行医治的操纵组、未进行封装的PTEN mRNA、无PTEN mRNA的脂质纳米颗粒、mPTEN@NPsmPTEN@NPs疗法提高了肿瘤细胞的死亡在体外试验取得了可喜发展后，研究人员又进行了小鼠体内试验。当小鼠体内的肿瘤细胞长到一定规模时，研究人员将其分为3组，区别采纳生理盐水、无PTEN mRNA的脂质纳米颗粒以及mPTEN@NPs进行注射医治，结果显示，与其他两组对比组相比，在采纳了mPTEN@NPs进行医治的小鼠体内，其肿瘤内的CD3+CD8+ T细胞显著增加，同时，在肿瘤免疫系统中扮演主要角色的Treg和MDSCs细胞数量也呈现上升趋势，而它们的增加，促进了免疫抑制肿瘤微环境的产生，这些实验现象都证明，mPTEN@NPs 能够触发抗肿瘤免疫的激活，并逆转免疫抑制肿瘤微环境，从而诱发肿瘤细胞的死亡。由于以往的研究已经证实，PTEN的缺失会导致抗PD-1靶向疗法的不良反应，因此，研究人员在患有PTEN变异的黑色素瘤小鼠体内进行试验，以探求PTEN的修复是否能够促进抗肿瘤免疫系统的激活。患有肿瘤的小鼠区别在第4天、第7天以及第10天采纳生理盐水、无PTEN mRNA的脂质纳米颗粒以及mPTEN@NPs进行注射医治，同时，进行mPTEN@NPs医治的小鼠也将在第5天、第8天和第11天同时接受抗PD-1医治。在经过3轮医治后，mPTEN@NPs+anti-PD-1的联合疗法实现了更好的抗肿瘤疗效，这一疗法促进了抗肿瘤免疫应答的增加以及免疫抑制肿瘤微环境的改善，同时也增强了CD8 T细胞在肿瘤组织内的渗透作用，而这些试验结论同样在PTEN缺失的前列腺癌小鼠模型中得到了证实。mPTEN@NPs+anti-PD-1联合疗法试验流程与结果分析以抗CTLA-4 和抗PD-1/PD-L1当作一线疗法来医治非小细胞肺癌以及黑色素瘤，已经被证实为一种非常有力的癌症医治方法，即使会浮现疗效受限的情况，目前医药界也会使用ICB疗法与传统化疗相结合的联合疗法来提升免疫应答，但是，传统化疗的极大副作用是我们无法幸免的，帆叶网，因此，通过mRNA纳米药物修复肿瘤抑制因子以提高ICB疗法的敏感性，兴许将为医治多种恶性肿瘤提供更加有效的联合疗法。参考资料：[1]https://stm.sciencemag.org/content/13/599/eaba9772 最近朋友圈疯传的“属兔人2025年要翻身”，其实是一场精心设计的心理游戏。 你有没有发现，每次刷手机，总能看到“属兔人注意！”“2025年立冬后运势大爆发”这类标题？ 点进去一看，描述得煞有介事——什么“多年隐忍终得回报”“财运暴涨贵人相助”，甚至精确到月份，让人忍不住对号入座。 可仔细想想，这些说法真的靠谱吗？ 1. 为什么“属兔人翻身”能火？因为它太懂中年人的焦虑了 35岁到55岁这个阶段，谁没经历过职场瓶颈、家庭压力、自我怀疑？ 房贷、孩子教育、父母养老，哪一样不是压在肩上的担子？ 《中国国民心理健康发展报告》早就指出，这个年龄段的人心理压力最大。 而“属兔人翻身”的预言，恰好给了这群人一个盼头——“再坚持一下，2025年就好了！”这种心理暗示，比任何鸡汤都管用。 它让人相信，现在的辛苦不是白费，未来一定会有转机。 2. 心理学揭秘：为什么你会信？ 你有没有做过那种星座测试？ 明明描述得很笼统，比如“你外表坚强，内心敏感”“你渴望被理解，但很少表达”，却觉得特别准？ 这就是著名的“巴纳姆效应”——人总喜欢把模糊的描述往自己身上套。 “属兔人翻身”的套路一模一样。 它不会说“你下个月会中彩票”，而是用“多年的付出终有回报”“家庭事业迎来转机”这种万能模板。 谁听了不觉得是在说自己？ 3. 真正的翻身，从来不是靠运气 那些所谓的“财运暴涨”“贵人相助”，其实是你过去十年积累的结果。 比如75年出生的属兔人，如果一直在某个行业深耕，2025年正好是经验、人脉、资源爆发的时候。 这不是玄学，是市场规律——你的价值，迟早会被看见。 而那些等着“运势”改变却不行动的人，就算到了2025年，照样不会翻身。 4. 为什么“2025年立冬”这个时间点这么重要？ 因为它是一个心理锚点。 人需要希望，更需要一个具体的期限。 比如减肥的人会说“三个月后我要瘦十斤”，备考的人会想“再坚持半年就解放了”。 “2025年立冬”就是这个期限，它让人有了坚持下去的动力。 科学研究早就证明，积极的心理暗示能降低压力激素水平，改善情绪和健康。 所以，不是2025年有什么魔力，而是你相信“我能翻身”的那一刻，就已经在改变未来了。 5. 别等“运势”，去做那个“贵人” 最讽刺的是，那些真正在2025年迎来转机的人，往往根本不信什么“属兔人翻身”。 他们可能每天早起学习新技能，可能默默优化工作流程，可能坚持锻炼保持精力……这些小事，才是翻身的真正筹码。 所以，别把希望寄托在虚无的预言上。你需要的不是等待，而是行动。 最后说一句： 命运从不偏袒某个生肖，它只偏爱那些从不放弃的人。