通用冠状病毒疫苗是否即将出现？

帆叶网据美国国家地理（撰文：PRIYANKA RUNWAL 编译：涂玮瑛）：科学家正在争相开发一种「通用冠状病毒疫苗」，希望能用它抵抗多种SARS-CoV-2变异株，以及可能引爆下一波疫情大流行的新兴冠状病毒。

每当一种新的变异株出现，COVID-19疫苗与药物制造商就会重新评估疫苗与药物的配方，检视它们是否能抵抗正在演化的病毒，例如已在一个多月内迅速蔓延全球的Omicron变异株。

自从这场大流行在2019年12月开始爆发，导致COVID-19的SARS-CoV-2冠状病毒已经突变多次，产生不同的变异株。因为多数疫苗的设计都是靠辨识原始的SARS-CoV-2棘蛋白（或部分棘蛋白）来刺激免疫反应，所以虽然疫苗仍可预防重症，但像Omicron这样有更多突变的变异株，就更能躲避疫苗提供的保护。

上个月，疫苗制造商讨论了改变配方一事，以便在需要时立即将Omicron特异性疫苗派上用场。 「但Omicron不会是最后一种变异株。」维吉尼亚大学医学中心的传染病专家史蒂芬．泽希纳（Stephen Zeichner）说：「病毒很显然会持续演化，未来我们将需要通用的COVID-19疫苗，甚至是通用的冠状病毒疫苗。」

专家认为，下一场致命的冠状病毒疫情迟早会发生。自2020年起，有些科学家为了准备应对下一场疫情，开始开发能抵抗多种冠状病毒的疫苗。目前许多研究工作都聚焦在已知的Sarbecovirus亚属，包括SARS-CoV-1和SARS-CoV-2，以及一些有潜力从动物跳跃传染给人类的类SARS蝙蝠病毒。

动物模型的早期检测显示了大有希望的结果。加州理工学院的结构生物学家帕梅拉．比约克曼（Pamela Björkman）说：「拥有这类疫苗的优点是，它们可以应对潜在的〔SARS-CoV-2〕新变异株以及未来会出现的可怕溢出病毒。」她正在开发一种能抵抗某些类SARS病毒的通用疫苗。

阻挡具溢出潜力的新变异株与未来的冠状病毒

Omicron是SARS-CoV-2病毒的最新变异株，世界卫生组织（WHO）于2021年11月26日将其列为高关注变异株。与原始SARS-CoV-2病毒株相比，它有将近50种基因突变。其中超过30种突变都位于从病毒表面突出的棒状棘蛋白上，而棘蛋白能协助病毒进入宿主细胞。棘蛋白也是COVID-19疫苗用来预防重症而瞄准的病毒部位。

人类冠状病毒是在1960年代中期首次被发现，而且很少导致重症。不过，这种现象在2002年改变了，当时有一种与穴居蝙蝠有关的新型冠状病毒SARS-CoV造成了致命的呼吸道疾病，它在中国出现并传播到29国，感染将近8000人，并导致700多人死亡。十年后，另一种新型冠状病毒MERS-CoV出现在沙乌地阿拉伯，而且可能起源于蝙蝠，它在37国感染了超过2000人，至今已导致将近900人死亡。源自动物的冠状病毒所造成的危机在SARS-CoV-2变得更加明显，自从这种病毒在2019年末出现，至今已经在全世界导致将近3亿3200万个确诊病例，以及超过500万人死亡。

虽然短视近利与有限的资金阻碍了这些疫苗的发展与测试，但包括非营利组织流行病预防创新联盟（Coalition for Epidemic Preparedness Innovation）的2亿美元计画、美国国家卫生研究院（NIH）的3630万美元研究资金在内的近期投资，都代表泛冠状病毒疫苗──至少是能对抗类SARS病毒的疫苗──可能会比许多人以为的更快成真。

一种疫苗，多种冠状病毒

这类疫苗的目标是产生广泛的免疫反应来抵抗多种冠状病毒及其变异株。

目前进度最快的是由华特里德陆军研究所（Walter Reed Army Institute of Research）开发的一种疫苗，已经开始在第一期试验进行人体测试。这种疫苗借用了为制造通用流感疫苗而开发的技术，含有一种24面足球型奈米粒子，每一面都装饰着多个原始SARS-CoV-2棘蛋白复制体。经过同侪审查的猴子研究显示，这种疫苗能产生抗体来中和SARS-CoV、SARS-CoV-2及其主要变异株（不包括Omicron，该变异株未经过测试），并阻止这些病毒进入动物细胞。该疫苗的共同发明者凯冯．莫贾拉德（Kayvon Modjarrad）在一场记者会上表示：「在多面奈米粒子上呈现重复且有序排列的冠状病毒棘蛋白，可能刺激免疫力，甚至形成显著更广泛的保护。」他的团队目前正在分析第一期试验的资料。 《国家地理》曾多次联络华特里德陆军研究所，以便取得更多细节，但他们拒绝在第一期试验结果公布前发表评论。

其他通用冠状病毒疫苗的研发工作包括瞄准病毒上一个缓慢演化、具有相似基因及结构的部位（抗体会与该部位结合，成为身体对外来入侵者的免疫反应一环），或另外与称为T细胞的身体免疫细胞结合。

举例来说，泽希纳正在专心研究融合胜肽（fusion peptide）部位，以开发一种泛冠状病毒疫苗。冠状病毒的棘蛋白能协助病毒进入宿主细胞，而融合胜肽是棘蛋白的一部分。 「它在所有冠状病毒都极度保守。」他说：「它不太会突变。」他与同事使用一种SARS-CoV-2融合胜肽来测试一种概念验证疫苗，而初期结果显示，疫苗能为猪提供一定程度的保护来抵抗另一种不会感染人类的冠状病毒，称为猪流行性下痢病毒（porcine epidemic diarrhea virus）。他的团队目前正与维吉尼亚理工学院暨州立大学、首尔国际疫苗研究所的研究人员合作，进一步开发并持续测试能预防不同SARS-CoV-2变异株及其他冠状病毒的疫苗。

另一方面，比约克曼与同事则着重在一个更特异的目标：棘蛋白的受体结合区域（receptor-binding domain，RBD）。这个部位是大部分抗体结合的地方，以防止SARS-CoV-2进入宿主细胞；这个部位也是突变发生的地方，进而产生变异株。他们使用来自多达八种病毒的RBD蛋白来制造疫苗，包括原始SARS-CoV-2和其他从蝙蝠分离的类SARS冠状病毒，将这些RBD蛋白融合成一种60面奈米粒子。透过将这种疫苗注射进小鼠体内，比约克曼与同事发现小鼠会制造多种抗体，这些抗体在追踪实验中能抵抗数种类SARS病毒导致的感染，包括未用于制造疫苗的冠状病毒株。

对比约克曼而言，这表示小鼠的免疫系统或许在学习辨识冠状病毒之间的共同特征，而她的镶嵌疫苗是由选自多种病毒的片段构成，在新的类SARS病毒或新的SARS-CoV-2变异株出现时或许能派上用场。她的团队目前正准备在人体测试该疫苗。

杜克人类疫苗研究所的疫苗研究人员凯文．桑德斯（Kevin Saunders）为了制造一种泛用型的类SARS病毒疫苗，同样在专心研究RBD，但他着重的是一个非常特异的部位。 2020年初爆发大流行时，桑德斯与同事就开始寻找会使类SARS病毒失去活性的抗体。他们检查了冷冻储存细胞中呈现的抗体，这些细胞分别来自一名从SARS-CoV康复的个体与另一名先前感染COVID-19的个体。

他们在两名病患的细胞中都发现了一种称为DH1047的强效抗体，这种抗体能在先前注射过数种蝙蝠及人类冠状病毒（包括SARS-CoV-2变异株）的小鼠体内阻止感染。进一步研究显示，这种抗体会结合不同冠状病毒棘蛋白的同一个RBD小片段，因而成为疫苗的目标。

桑德斯与同事将这种SARS-CoV-2 RBD片段的多个复制体融合成一种奈米粒子，注射进猴子体内，结果显示这种疫苗不仅能抵抗SARS-CoV-2，也能抵抗其他几种冠状病毒感染。该团队目前正在透过引进来自其他冠状病毒的RBD片段，测试这种奈米粒子疫苗的不同叠代，以扩大宿主的免疫反应。

美国国家卫生研究院疫苗研究中心的副主任兼医学长茱莉．莱杰伍德（Julie Ledgerwood）说：「有时你做了几百个版本〔的疫苗〕，在动物身上进行测试，然后才选定一种版本进行人体试验。」她说，这件事并不简单。

与此同时，科学家也在努力了解这些疫苗如何才能不只预防类SARS疫苗，还能预防MERS及其他亲缘关系更远的冠状病毒。桑德斯说：「不同类别的冠状病毒之间的序列多样性及结构差异将是一大挑战。」有些科学家提议，应该为不同冠状病毒属制作不同疫苗。

不过，目前我们对至少一种泛用型类SARS冠状病毒疫苗的需求是不容忽视的。 「我们不再认为这种疫苗『很适合用来应对下一场大流行』了。」桑德斯说：「我们现在认为它是停止这场大流行的绝佳工具。」