化合一”的生态病

生物世界

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撰文丨生物世界

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

鼻咽癌是我国南方尤其是广东珠三角地区常见的一种头颈部恶性肿瘤，又称为“广东瘤”，是我国的特色癌种，其发生发展与微生物如EBV、HPV和细菌感染以及化学物刺激等有密切关系，具有高度的肿瘤间和肿瘤内异质性以及遗传易感性等特点。与其他人类肿瘤一样，通常被认为是一种基因病。

近日，深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）/国家感染性疾病临床医学研究中心罗伟仁博士在 Theranostics 期刊发表了题为：Nasopharyngeal carcinoma ecology theory: cancer as multidimensional spatiotemporal “unity of ecology and evolution”pathological ecosystem 的综述论文。

该综述以鼻咽癌作为肿瘤研究的切入点，创造性构建鼻咽癌生态学理论以及人类肿瘤生态树，明确提出肿瘤（包括鼻咽癌）本质上是多维时空生态进化合一的生态病，而并非基因病。

该论文此前于2022年10月17日在预印本平台Preprints发表。作者认为，“肿瘤进化和生态是照亮彼此唯一的光芒”。鼻咽癌生态学理论和肿瘤生态树的构建将打开一个新的视野，并为我们了解这种疾病的复杂进展以及为患者制定潜在价值的预防和治疗策略提供新范式。

首先，作者讨论了鼻咽癌（肿瘤）是一个进化生态合一的病理生态系统，肿瘤微环境是肿瘤异质性和进化的主要决定因素，肿瘤的发生发展包括正常细胞癌变等均可被认为是肿瘤细胞与微环境相互作用、此消彼长或共同进化的一个“阴阳”病理生态过程；2022年最新的“hallmarks of cancer”（癌症特征），比如“血管诱导生成；Inducing/accessing vasculature”、“免疫逃逸；Avoiding immune destruction”、“促瘤炎症；Tumor-promoting inflammation”、“细胞能量代谢的失控；Reprogramming cellular metabolism”和“多态性微生物组；Polymorphic microbiomes”等可视为影响肿瘤种群生态适应度（生存和繁殖）的生态因子。其中，“基因组不稳定和突变；Genome instability ＆ mutation”可导致种群物种多样性和进化适应，其他癌症特征则通过生存和繁殖能力的动态变化影响肿瘤细胞的生态适应（图1）。

癌细胞间充质表型（梭形癌细胞）、血管生成拟态以及癌细胞形似反应性增生淋巴组织等病理现象均可视为肿瘤对外界环境的一种形态和生存适应。这里要说明的是，无论是肿瘤细胞还是周边的微环境细胞，各自本身亦均涉及到生态和进化。作者最后作出结论，“肿瘤微环境是照亮进化的唯一光芒”。

图1：癌症特征为种群适应度的生态因子

癌症转移通常被人们认为是一个单向过程。鼻咽癌细胞作为入侵物种，其转移过程可视为肿瘤细胞通过跳跃扩散等方式进行的多向生态扩散，由原发生态系统、循环生态系统、转移生态系统和多向生态系统等组成（鼻咽癌入侵生态学）。作者讨论了循环肿瘤细胞（CTCs）在转移到远处器官/组织的过程中所遇到的扩散障碍，例如为了适应选择压力采取的保守进化休眠策略、以及作为“ecological engineers；生态工程师”对新居住地进行“pre-metastaticniche；转移前生态位”改造，使到肿瘤种群得以生存、繁殖和进一步传播。作者认为鼻咽癌（肿瘤）这些生态系统的恶性细胞并不是混乱的细胞团。为了提高存活率并最终目的是繁殖更多的后代，整个生态系统中各种肿瘤细胞群在复杂的微环境中进行“智能”互作交流，对外部因素的刺激做出快速反应，并通过生态进化动力做出优化的决策。多向扩散模型（图2）将为复发/转移性鼻咽癌的有效预防和治疗提供新的思考路径。

图2：鼻咽癌多向转移扩散模型（可通过CTCs或转移性癌细胞self-seeding（自我播种，生长因子、外泌体和细胞因子等self-feeding（自我供给），或宿主中CAFs和免疫细胞等self-accomplice（自我帮凶））。

接下来，作者阐释了鼻咽癌进展中的基本生态学原理，包括种内关系和种间关系：前者包括种群共存（coexistence）、竞争（competition）、空间行为（spatial behavior）以及通讯行为（communication behavior）等。比如，对有限空间和资源的竞争降低了肿瘤细胞的密度和数量。尤其像形成缺氧和酸性这样的恶劣微环境时，更能适应的种群将赢得竞争，并被赋予入侵表型；后者主要包括竞争（competition）、捕食（predation）、寄生（parasitism）和互利共生（mutualism）等。系统/局部“冷热”免疫系统的捕食可能是鼻咽癌中肿瘤细胞的重要选择压力，其导致免疫应答。肿瘤的进化也使抑制性免疫信号在肿瘤间质内募集，进而引起肿瘤免疫逃逸。值得注意的是，这些种间关系并非孤立存在，而是相互依存和转化；互利共生是其中重要的一环，肿瘤细胞和细胞微环境在时空动态中相互作用，甚至协同进化。“桑基鱼塘”是我国长三角地区常见的农业生态养殖模式，有着悠久的传统历史。在该文中，作者首次将“桑基鱼塘”模式与肿瘤生态系统的动态互惠进行类比（图3），并阐明其对治疗策略的意义。

图3：肿瘤细胞与微环境共同构建了一个“肿瘤生态命运共同体”，他们之间的互利共生关系可通过“桑基鱼塘”生态模型进行阐释。

然后，作者详细论述了肿瘤-宿主界面（tumor-host interface），也就是肿瘤侵袭边缘（tumor invasive front），是肿瘤的生态过渡区（ecological transition zone），而肿瘤出芽则是与陆地分离的孤立生态岛（ecological islands）（图4）。

作者认为，肿瘤出芽可以被视为癌症的重骑兵，其理想战场是肿瘤-宿主界面，而肿瘤细胞的表型可塑性是界面的显著特征之一。在这里需要注意的是，肿瘤侵袭边缘由于其蜿蜒弯曲、不规则性导致的显著边缘效应（edge effect）。作者认为，适应性潜能，例如可以通过弯曲的形状模式实现界面中维持的肿瘤细胞增殖信号最大化，就如形态奇异的手指状“创生之柱”一样，许多新生恒星在其前端孕育和诞生。

图4：肿瘤-宿主界面类比地球的海陆生态交错区，肿瘤出芽可视为孤立生态岛。

随后，作者探讨了鼻咽癌的选择驱动因素和包括热疗和适应性治疗等在内的生态治疗，并进行了总结以及对未来的展望。肿瘤生态学的研究并非一朝一夕。在过去的几十年里，一些癌症科学家在不同层面构建了相关的理论（学说）对该领域进行探求。

早在20世纪60年代初，Smithers DW就将肿瘤视为一种组织疾病；80年代，Heppner GH等提出肿瘤为“生态系统”的观点；90年代，Pienta K J等提出肿瘤可视为“一个复杂的适应系统”，并于2008年提出肿瘤“生态治疗”策略。作者在这里明确提出，肿瘤是一种多维时空生态进化合一的生态病。此外，作者就“生态病理学”（ecological pathology），即应用生态学（进化）原理和方法来研究人类疾病的病因、发病机制、病理变化和结局，以及“生态影像学；ecological radiology”，“合成肿瘤生态学；synthetic cancer ecology”、“多维肿瘤生态学；multidimensional tumoriecology”以及“整合肿瘤生态学；integrated tumoriecology”等作了敲门砖式陈述。

文末，作者再次强调人类癌症的发生和发展（例如，从正常到病变、从早期到晚期、从局部到扩散等）均可视为一种生态病，一个多维的跨组织层次的时空生态进化合一的过程。在这种无序细胞组织结构的生态病理系统中，实质细胞与其特定的微/-环境如微生物、免疫细胞、基质细胞和非生物因子（以及能量、信息和物质的交流）相互作用、甚至共同进化和适应。由此，作者构建出人类肿瘤生态树，为该领域提供了一个全面的框架认识和研究方向（图5）。

尽管如今仍是体细胞突变范式占研究主流地位，但正如国际著名的癌症生物学家 Bissell MJ 教授等所倡议的——我们是时候“重新思考癌症”了。