人体擅长新生细胞以修复损伤，但是一个重要的器官就缺乏这种能力，那就是心脏。这也是心脏病之所以如此致命的原因之一。各种心脏疾病也不可避免地最后转归为心力衰竭。在心肌梗死、心力衰竭的发生过程中心肌细胞的丢失是主要的病理过程。
传统上认为，哺乳动物出生后心肌细胞的数目不再增加，成年心肌细胞作为终末分化细胞不具备再生能力，一旦损伤则永久丧失。目前的药物、介入支架、冠脉搭桥手术等临床治疗手段在一定程度上延缓了疾病的发生，但并不能逆转疾病的进展，人们一直梦想能使心肌再生。
近日，美国德克萨斯大学西南医学中心的科学家们近日在《Nature》杂志上发表报告说，他们发现了一组会抑制心肌细胞分裂的蛋白质，可以通过关闭它们来帮助心肌细胞再生。 
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2228-6
德克萨斯大学西南医学中心研究人员Hesham Sadek说道，当前用于心力衰竭的药物治疗，包括ACE抑制剂和β受体阻滞剂，它们集中在试图阻止心肌肌肉丧失的恶性循环上，因为劳损进一步损害了剩余的心肌，导致更多细胞死亡。目前还没有重建心肌的治疗方法。
9年前，Sadek和他的同事们发现，如果小鼠的心脏在生命的最初几天受到心肌细胞分裂（这些细胞负责心脏的收缩力）的刺激而受损，它们的心脏就会再生。然而，这种能力在7天之后就完全丧失了。这是一个突然的转折点，在这期间中，这些细胞的分裂急剧减慢，并且细胞本身也在扩大。这些细胞逐渐减慢并停止分裂的原因尚不清楚。
随后，Sadek和他的团队在2013年发现了一种名为Meis1的蛋白质，在阻止心肌细胞分裂中起着关键作用。该蛋白质属于调节基因活性的转录因子。起初，Sadek团队认为Meis1是单独起作用的。在早期工作中，他们敲除了小鼠中编码该蛋白的基因。这的确延长了幼鼠心肌细胞分裂的窗口期，但是延长的时间并不长，缺失该基因的心肌细胞最终会分裂减慢并停止增殖。
因此，研究人员想知道是否存在即使在没有Meis1时也能阻止心肌细胞分裂的机制。为此，他们观察了其他哪些转录因子可能与心肌细胞中的Meis1一起合作。于是，他们发现了Hoxb13，它充当Meis1的一种伴侣蛋白。
为了更好地了解Hoxb13在心肌细胞中的作用，研究人员敲除了小鼠编码Hoxb13的基因。这些小鼠的行为很像只敲除了Meis1的基因，心肌细胞快速分裂的窗口期增加了，但在几周内仍然关闭。当研究人员在诱发心脏病发作后关闭成年小鼠中的Hoxb13的功能，心肌细胞在短时间内再次开始分裂，但尽管它防止了退化，但不足以帮助小鼠完全康复。
有趣的是，当研究人员同时敲除Meis1和Hoxb13的基因时，这些小鼠中的心肌细胞似乎恢复到发育的早期阶段，它们的体积都缩小了，数量也增加了。诱发心脏病发作后，这些小鼠每一次心跳可以从心脏排出的血液量有了迅速的改善。它们的心脏功能几乎恢复了正常。
在这张成年小鼠心脏的图像中，敲除了基因Hoxb13和Meis1进行研究，心肌细胞显示出通常只在新生小鼠心脏中可见的特征。图片来源：UTSW
或许，还有更好的选择，那就是钙调神经磷酸酶（calcineurin），该蛋白共同调节Meis1和Hoxb13。由于这种蛋白质在许多其他疾病中也起着作用，因此已经有针对这种蛋白质的药物存在，因此它可能适合心脏病患者。
虽然这项研究目前仅适用于小鼠，但科学家们希望能够开发出心脏病发作后可以给予患者的药物，以帮助修复器官并防止进一步的损害。即使只是暂时增强心肌细胞的分裂能力，也可以大大改善患者的预后。
参考资料：
Helping the heart heal itself
Flipping a protein switch could help hearts heal after an attack
成年心肌细胞是不能再生的细胞？有人用实验颠覆了它
Healing the heart by returning it to its infancy
Nature：研究人员开发出可杀死多种耐药性细菌同时增强免疫的新型抗生素！
当人体受到细菌感染时，为了减轻痛苦和加速痊愈，我们往往会服用抗生素医治，可以在免疫反应清除感染细胞和细菌的同时，防止细菌在身体中放肆侵袭。但随着抗生素的滥用，细菌也会通过突变和获得抗生素抗性遗传元件进化出各种抵抗机制，由此产生了多重耐药性的“超级细菌”。抗生素耐药性是目前世界上最紧迫的公共卫生威胁之一，仅在我国，每年就有数万人死于金黄色葡萄球菌等常见细菌的耐药性菌株感染。然而，目前很少有新型的抗生素被开发出来用于应对耐药性菌株的感染。近日，来自美国威斯塔研究所的研究人员在《Nature》上发表了题为IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance的研究成果，其开发了一类IspH抑制剂，这种化合物能直接杀灭几种耐多药细菌的临床分离株，同时还可激发对耐药性菌的快速免疫反应，达到了广谱抑制多种细菌的效果。https://doi.org/10.1038/s41586-020-03074-x2-甲基-D-赤藓糖醇-4-磷酸(MEP)途径是一种对大多数革兰氏阴性细菌和疟原虫至关主要但在人类中缺乏的代谢途径，其负责大多数致病菌细胞存活的必需分子即异戊二烯类化合物的物种合成。研究人员针对该途径中的异戊二烯合成必需酶IspH的抑制，设计了既可以杀死细菌又同时增强宿主自然免疫反应的双管齐下抗菌策略：免疫—抗菌双作用（DAIAs）。IspH当作DAIA策略的靶标测试研究人员首先将该IspH蛋白的晶体结构与960万个可获得的化合物进行分子对接，结合表面等离子共振分析，从中筛选出C23.07，C23.20，C23.21，C23.28和C23.47是对表达的IspH蛋白最有效的一些抑制剂。然后通过修饰这些最有效抑制IspH功能的小分子使其形成细菌可渗透的前药，对其在多种耐多药细菌菌的临床分离株的杀菌效果和MIC90值进行检测，发现包括产气肠杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、霍乱弧菌、肺炎克雷伯菌、志贺氏菌、沙门氏菌、分枝杆菌和芽孢杆菌等在内的多种耐药菌株均可被有效杀死，且比同类抗生素包括美罗培南，丁胺卡那霉素、妥布霉素，环丙沙星以及几代头孢菌素等的效果更佳。IspH抑制剂可抑制IspH并杀死细菌与同类最佳抗生素相比，前药C23对革兰氏阴性菌多药耐药临床分离株的MIC90值更低对C23及其同类小分子的杀菌机理和毒性进一步分析，发现抑制IspH会导致大肠杆菌和霍乱弧菌的细胞壁和细胞膜形成缺陷， 且处理后的大肠杆菌体及霍乱弧菌内的Vγ9Vδ2T细胞在24-48小时内被激活，并产生了高水平的穿孔素和颗粒溶素和颗粒酶等细胞毒性标记物，这一诱导Vγ9Vδ2T细胞反应的结果在感染的人源化小鼠中也得到了验证，其能刺激免疫系统具有更强的细菌杀灭活性和特异性，且对人体细胞无任何毒性。前药处理后，细菌和人源化小鼠中的γδT细胞被激活该研究的通讯作者Farokh Dotiwala表示：“我们相信，这种创新的DAIA策略可以在抗生素的直接杀伤能力和免疫系统的自然力量之间产生协同作用，这可能代表着世界上对抗耐药性菌的一个潜在里程碑。”参考资料：IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance
Nature子刊：基于嵌合血凝素的通用流感疫苗，提供长期保护无需重新接种
流感病毒感染是公众处于良好的状态的主要问题。根据世界卫生组织的资料，季节性流感每年在全球造成29万至65万例死亡。此外，流感大流行以不定期的间隔发生，可以夺去数百万人的生命。最具有破坏性的例子是1918年的H1N1大流行，造成约4000万人死亡。2020年12月7日，西奈山医学院的研究人员在《Nature Medicine 》上在线发表了题为"A chimeric hemagglutinin-based universal influenza virus vaccine approach induces broad and long-lasting immunity in a randomized, placebo-controlled phase I trial"的研究。该研究描述了一种通用流感病毒疫苗，这种疫苗产生的抗体靶向，已知能中和多种流感病毒株的流感病毒表面蛋白的一部分，这种基于嵌合血凝素（HA）的疫苗具有通过两次或三次免疫提供长期保护的潜力，从而无需重新接种疫苗。流感病毒疫苗，是公共卫生武器库中针对季节性流感的最佳预防武器，包含三到四种流感病毒株，它们对人类中传播的病毒有反应。但是，它们固有的弱点是，年度制剂中的疫苗菌株是基于全球处于良好的状态监测和预测的，而这些预测通常与实际传播的菌株不同步。对于新出现的大流行病毒，情况更加复杂，因为无法预测这些爆发并突然出现，因此需要产生新的匹配疫苗。这个过程至少需要六个月，使大部分人口处于脆弱状态。嵌合HA疫苗试图通过针对血凝素蛋白的不同部分来纠正这种不确定性，血凝素蛋白是与宿主细胞受体结合的流感病毒的重要表面糖蛋白。常规疫苗会诱导靶向血凝素远端部分的中和抗体，称为球状头部结构域。不幸的是，该病毒能够通过称为抗原漂移的过程使这部分血凝素突变而逃脱中和，病毒的这种遗传变化或转移导致仅针对特定流感病毒株的免疫力，需要经常重新配制和重新接种季节性疫苗。相比之下，嵌合HA疫苗针对的是HA蛋白的近端部分茎结构域，已证明在动物模型和人类中都能广泛地中和各种流感病毒株。疫苗概念和临床实验概述西奈山（Mount Sinai）的1期临床试验评估了该疫苗在美国65位参与者中的安全性和免疫原性，发现产生强烈的免疫反应，接种后至少持续18个月。该疫苗可以产生广泛免疫力的流感病毒疫苗很可能可以抵抗任何新兴的流感病毒亚型或毒株，并且可以大大提高我们的大流行防范能力，避免了流感大流行的未来问题，嵌合血凝素疫苗是常规疫苗的重大进步，常规疫苗通常与循环的病毒株不匹配，影响了其有效性。基于血凝素茎结构域的疫苗构建一直是研究界的重要关注点。全球卫生和新兴病原体研究所所长Sastre博士强调说：“这种疫苗的美丽之处在于它不仅广泛，而且具有可以中和多种流感病毒的秸秆特异性抗体，具有多功能性。这种通用疫苗可能特别有益于那些没有资源或物流资源的中低收入国家，这些国家每年都没有为自己的人群接种流感疫苗。”
